La costruzione della basilica è iniziata, probabilmente, poco dopo un anno dalla morte di Sant’Antonio da Padova, intorno al 1232 per poi terminare nel 1310. La basilica fu costruita nel luogo esatto in cui si trovava la piccola chiesa di Santa Maria Mater Domini dove fu sepolto il corpo del Santo. Questa piccola chiesa, quindi, è stata inglobata nella basilica come Cappella della Madonna Mora.
In questa Cappella, in particolare, si trova si trova la statua lignea trecentesca della Madonna realizzata dal guascone Rainaldino di Puy-l’ Evéque.
Nell’altare maggiore si trovano le sette statue realizzate da Donatello rappresentanti la Madonna col Bambino e i Santi Daniele, Francesco, Antonio, Giustina, Prosdocimo e Ludovico così come pure sempre Donatello si occupò della statua equestre del Gattamelata che si trova nel piazzale antistante la basilica.
La Cappella delle Reliquie (detta anche Cappella del Tesoro), invece, è stata ralizzata dallo scultore Filippo Parodi ed è la cappella che contiene tutto ciò che costituisce il tesoro della basilica ossia reliquie, suppellettili liturgiche e teche di vetro in cui sono esposti i resti della ricognizione del corpo del Santo effettuata nel gennaio 1981.
Le altre cappelle che si trovano nelle navate laterali sono quella di San Giacomo, progettata dall’architetto veneziano Andriolo de Santi e decorata da Altichiero da Zevio, e quella di Sant’Antonio, in cui si trova la tomba del Santo.
Nella Cappella di San Felice, invece, si trovano gli affreschi di Altichiero che dipinse le Storie di San Giacomo insieme a Jacopo Avanzo, e senza alcuna collaborazione esterna, la Crocifissione, dipinta in tre diverse arcate in cui le scene vengono raffigurate come un unico spazio.
